Aktiváló mutációk hatása az ErbB2 onkogénre | Biofizikai és Sejtbiológiai Intézet

A rákot olyan mutációk okozzák, amelyek a sejtek osztódását és pusztulását szabályozó génekben jelennek meg. Az ErbB2 kiváló példája az ilyen onkogéneknek, amelyek mutációja és amplifikációja számos különböző humán rosszindulatú daganatban gyakran megfigyelhetők. Az ErbB2 több daganattal összefüggő mutációja ismert, de az a mechanizmus, amely révén ezek a mutációk elősegítik a daganatképződést, mindmáig ismeretlen. Három ilyen mutációt választottunk ki (R143Q, R678Q és V842I), valamint két inaktiváló mutációt (K753M, ΔIC) és két egyéb aktiváló mutációt (V659E, G778D). Olyan sejtvonalakat hoztunk létre, amelyekben a vad típusú ErbB2 vagy annak valamely mutáns változata az epidermális növekedési faktor receptorral (EGFR) együtt fejeződött ki, majd elemeztük, hogy ezek a mutációk miként befolyásolják az ErbB2 mozgását és klasztereződését/dimerizációját a sejtmembránban. Ezek a biofizikai jellemzők relevánsak a fehérje biológiai tulajdonságai szempontjából, mivel ismert, hogy egy aktiváló növekedési faktor, az EGF, EGFR-hez való kötődése mélyreható változásokat idéz elő az EGFR koreceptorának, az ErbB2-nek a klasztereződésében és diffúziójában. Az irodalmi adatokkal összhangban azt találtuk, hogy az EGF által kiváltott aktiváció az EGFR és az ErbB2 heterodimerizációjához vezetett, amit az ErbB2 lelassult diffúziója kísért a sejtmembránban. Ezzel szemben az ErbB2 mutációk általi aktivációja csak csekély mértékben növelte az ErbB2 és az EGFR dimerizációját, ami azok felgyorsult diffúziójával társult a plazmamembránban. Egy olyan modellt javaslunk, amely szerint ezek az előzetesen dimerizált, mutációsan aktivált ErbB2-t hordozó EGFR/ErbB2 klaszterek előkészítik a jelátviteli kaszkádot anélkül, hogy már teljesen aktívak lennének; ezt a következtetést alátámasztja, hogy a preformált, mutációsan aktivált EGFR/ErbB2 dimerekben nem figyeltünk meg fokozott tirozin-foszforilációt. Az eredményeket a szerzők a Journal of Molecular Biology folyóiratban közölték (https://doi.org/10.1016/j.jmb.2026.169770).