A Ca2+-aktivált KCa3.1 kálium csatorna szerepe a CAR-T sejt effektoros funkcióban | Biofizikai és Sejtbiológiai Intézet

Jusztus Vivien, Hajdu Péter és munkatársai a CAR-T sejtek KCa3.1 ion csatorna migrációban és tumor eliminációban betöltött szerepét vizsgálták. A T-sejtek genetikai módosításával létrehozott kiméra antigénreceptorral rendelkező T-sejtek (CAR-T sejtek) képesek felismerni a daganat felszínén lévő specifikus antigént, majd elpusztítani a daganatot. A T limfociták KCa3.1 ioncsatornái, számos effektor funkciót képesek szabályozni, mint például a citokinek felszabadulása, a migrációt és a célsejtek elpusztítását a Ca²⁺ jelátvitel szabályozása által. Számos CAR-t expresszáló sejtvonalat hoztak létre (Jurkat T-sejtvonalat és primer T-sejteket), amelyek felismerik a Raji B sejtek (célsejtként szolgált) felszínén lévő CD19 antigént. Először is kimutatták, hogy a KCa3.1 funkcionális expressziója a Jurkat-CAR sejtekben (ezekben nincs endogén KCa3.1) elősegítette a célsejtek eliminációját, érdekes módon a KCa3.1 TRAM34-gyel (egy specifikus KCa3.1 inhibitorral) történő blokkolása tovább növelte a KCa3.1-et expresszáló Jurkat-CAR-ok ölési hatékonyságát. Másodszor, a KCa3.1 expressziója felgyorsította a KCa3.1⁺ Jurkat CAR-ok migrációját (megemelkedett az átlagsebesség), míg a KCa3.1 blokkolása növelte az elmozdulást és a teljes távolságot, de nem csökkentette az átlagos sebességet. A TRAM34 alkalmazása csökkentette a KCa3.1⁺ Jurkat CAR-ok alap Ca²⁺-szintjét is. Végül a TRAM34 jelentősen csökkentette a tumorsejtek eliminációjához szükséges időt, és növelte a CAR-sejt – célsejt találkozások gyakoriságát. Arra a következtetésre jutottunk, hogy a KCa3.1 ioncsatornák expressziója és módosítása az intracelluláris Ca²⁺ koncentrációt abba a tartományba tolja el, ahol a citotoxicitás dominál. Ezért a KCa3.1 csatornák módosítása fokozhatja a CAR T-sejtek tumorellenes hatékonyságát.
A vizsgálat eredményeit a The Journal of Immunology című folyóiratban publikálták.
DOI