Azonosítottunk egy kis molekulájú modulátort, az NZ-58-at, amely hatékonyan blokkolta a feszültségfüggő Na+ és K+ csatornákat, de nem blokkolta a nem feszültségfüggő csatornákat, ami a feszültségérzékelő doménekkel (VSD-k) való kölcsönhatásra utal. Alacsonyabb koncentrációkban (0,5–10 μM) minimális amplitúdóváltozás mellett számottevően megváltoztatta a csatornák kapuzási kinetikáját. Az NZ-58 jelentősen lelassította a csatornák nyitásának kinetikáját, valamint a szív NaV1.5 csatorna VSD-függő gyors inaktivációját, ezáltal jelentősen növelve a csatornán átfolyó töltésmennyiséget. A funkcióvesztéses NaV1.5-R1632C Brugada-mutánsnál szintén megfigyelhető volt a nagymértékű töltéstranszfer növekedés, de a hatás nem volt jelen a lassan inaktiválódó Kv csatornákon. Az NZ-58 zárt állapotban is képes volt kötődni a csatornákhoz, nem igényelte a VSD-k aktivált konformációját, és a membrán mindkét oldaláról alkalmazva is képes volt kifejteni hatását. Az NZ-58 a szelektivitás hiánya ellenére különleges hatásmechanizmusa révén érdemes további vizsgálatokra, mint potenciális ioncsatorna-moduláló vegyület, mellyel anti-aritmiás hatás érhető el a NaV1.5 csatorna modulációján keresztül.
Domingos, G. J., Fehér, Á., Teshome, R. T., Husain, S., Papp, F., Amna, A. O., Bangera, K. C., Vizi, Z., Elian, R., Kovács, Z. M., Szentandrássy, N., Piga, M., Tomasic, T., Zidar, N., Varga, Z.: A small molecule voltage-sensor modulator enhances the function of the cardiac NaV1.5 channel.
Biomed. Pharmacother. 200, 1-14, (article identifier: 119530), 2026.
https://doi.org/10.1016/j.biopha.2026.119530