Kutatócsoportunk a közelmúltban azonosította és publikálta a humán Hv1 feszültség-függő protoncsatorna gátlószereinek egy új csoportját, az 5-fenil-2-aminoimidazolokat. Hv1-re szelektív analógok kifejlesztése érdekében célunk a sorozat egyik hatékony tagjának, az NZ-58 nevű vegyületnek molekuláris mechanizmusának feltérképezése volt. Ehhez helyspecifikus mutagenezist és hagyományos patch-clamp technikát alkalmaztunk. Az NZ-58 különböző membránpotenciálokon történő alkalmazásával és különböző feszültség-protokollok használatával feltártuk a kötődés mechanizmusát. Megállapítottuk, hogy az NZ-58 képes a csatorna zárt állapotához is kötődni, és a gátlás független volt a nyitási frekvenciától. A mutáns hHv1 csatornák gátlásában bekövetkezett változások megerősítették a molekuláris dokkolás által sugallt D112 és D185 aminosavak a kötőhely kialakításában betöltött szerepét. Az ionáram és kapuzási áram-mérések eredményeinek összevetése egy érdekes molekuláris mechanizmust tárt fel, amely kinetikai csapdába ejti a feszültség-érzékelő domént, így csökkentve az áramot. Az NZ-58 kölcsönható partnereinek ismeretében ez a mechanizmus jól illeszkedett a hHv1 korábban talált funkcionális modelljeihez. A farmakológiai és biofizikai szempontok integrálásával ez a munka megalapozza a racionális gyógyszertervezés jövőbeli Hv1 csatorna gátlószereit célzó fejlesztéseit.
A kinetic trap mechanism underlies hHv1 inhibition by NZ-58
Adam Feher, Geraldo Jorge Domingos, Martina Piga, Tihomir Tomašič, Nace Zidar,
J Gen Physiol (2026) 158 (4): e202513945.