A ruxolitinib módosítja a P-glikoprotein működését, késlelteti a T-sejtek aktivációját, és gátolja a humán citotoxikus T limfociták CCL19-kemokin-irányította migrációját | Biofizikai és Sejtbiológiai Intézet

Biwott Kipchumba és Bacsó Zsolt munkatársaikkal együtt azt vizsgálták, hogy a ruxolitinib – egy JAK1/2-gátló, melyet hematológiai daganatok és gyulladásos betegségek kezelésére engedélyeztek – hogyan befolyásolja az immunsejtek, különös tekintettel a citotoxikus T-limfociták (CTLek) működését. Kutatásaik középpontjában a P-glikoprotein (Pgp/ABCB1) állt, egy gyógyszerszállító fehérje, amely szerepet játszik a multidrog-rezisztencia kialakításában és a sejtes immunműködések szabályozásában.
A kutatók kimutatták, hogy az emberi CD8⁺ sejtek aktivációfüggő módon, dinamikusan fejezik ki a Pgp-t mRNS- és fehérjeszinten egyaránt. Funkcionális vizsgálatokkal megállapították, hogy a ruxolitinib megnövelte a vitális fluoreszcenciás festék, a calcein, élő sejtekben történő visszatartását. Magasabb hatóanyag koncentrációkban (10–100 μM) pedig fokozta a Pgp bazális ATPáz aktivitását, hasonlóan ahhoz, ahogyan azt a jól ismert Pgp-modulátor, a verapamil is teszi. Ezekben a szupra-terápiás tartományokban a ruxolitinib közvetlenül befolyásolta a Pgp transzportfunkcióját.
A korai T-sejt receptor (TCR) aktiváció során a ruxolitinib klinikailag releváns plazmakoncentrációban (1–3 μM) stabilizálta a Pgp mRNS-szintjét és gátolta az aktiváció által indukált sejtfelszíni markerek – a Pgp, CD8 és a PD-1 – expresszióját. Emellett a ruxolitinib csökkentette a CTL-ek azon képességét, hogy átvándoroljanak az endotélrétegen a CCL19 kemokin hatására, amely kulcsszerepet játszik a nyirokszöveti irányú homingjukban.
Az eredmények azt mutatták, hogy a ruxolitinib koncentrációfüggő módon szabályozza a Pgp expresszióját és működését, és jelentősen befolyásolja a T-sejtek aktivációját, valamint gátolja migrációjukat. A tanulmány hangsúlyozza a JAK-gátlók immunmoduláló hatásának fontosságát olyan terápiás helyzetekben, mint az oltások, transzplantációk és a T-sejt alapú kezelések.
DOI  https://doi.org/10.3390/ijms26136123
Link  https://www.mdpi.com/1422-0067/26/13/6123
Int. J. Mol. Sci. 2025, 26(13), 6123